阿爾茨海默癥（Alzheimer's Disease, AD），是發(fā)生在老年期及老年前期，以進行性認知功能障礙、精神行為異常和社會生活功能減退為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。1906年德國神經(jīng)病理學家阿爾茨海默首次報告了一例具有進行性癡呆表現(xiàn)的51歲女性患者的病例，此后在1910年這種病便命名為阿爾茨海默癥。

AD是最常見的老年性癡呆癥，其認知功能障礙由輕度的情緒不穩(wěn)、對周圍的人冷淡，逐漸發(fā)展到重度的健忘、失語、失用乃至失認，最終完全失去肌肉的控制，這對患有AD的老年人及家庭來說，不僅僅在經(jīng)濟方面有著巨大的負擔，而且在生活方面也造成了沉重的影響。隨著目前社會人口預期壽命的增長，在老年人群范圍內(nèi)AD的發(fā)病率呈現(xiàn)大幅上升的趨勢。

AD是引起癡呆的最主要原因，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球已有超過5500萬人患有癡呆癥，預計到2050年，這一數(shù)字將上升到1.39億。2019年，全球癡呆癥估算相關的公共衛(wèi)生成本為1.3萬億美元^[1]。而我國目前約有1000萬AD患者，預計到2050年將增加到3000萬^[2]。因此，深入研究AD病因和病理機制，加速開發(fā)有效的AD預防和診療方案，已成為我國乃至全世界神經(jīng)科醫(yī)生和生物醫(yī)藥企業(yè)的一項重要任務。

根據(jù)新思界產(chǎn)業(yè)研究中心發(fā)布的《2021-2026年中國阿爾茲海默癥診斷行業(yè)應用市場需求及開拓機會研究報告》顯示，受醫(yī)療水平提升，人均收入增長等因素的帶動，我國AD診斷市場規(guī)模不斷的擴大，在2020年達到220億元，近四年年復合增長率為3.5%，未來在居民自身健康意識不斷提升的大背景下，預計到2025年我國AD診斷市場規(guī)模將達到265億元。若未來我國醫(yī)療水平不斷提升，AD診斷價格不斷降低，且能夠健康體檢，實現(xiàn)大范圍定期篩查，則我國AD診斷市場規(guī)將破千億元左右。就市場方面來看，目前在AD診斷領域布局的企業(yè)較少，市場商業(yè)化程度較低，未來發(fā)展?jié)摿薮蟆?/p>

阿爾茨海默癥患者大腦的病理改變呈彌漫性腦萎縮，鏡下病理改變以老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）和神經(jīng)元減少為主要特征。老年斑中心是β淀粉樣蛋白( B-amyloid, Aβ)，神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要組分是高度磷酸化的微管相關蛋白，即tau蛋白。

目前比較公認的阿爾茨海默癥發(fā)病機制是β-淀粉樣蛋白瀑布假說(the amyloid cascade hypothesis)，認為β淀粉樣蛋白的生成和清除失衡是神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的始動因素，其可誘導tau蛋白過度磷酸化、炎癥反應、神經(jīng)元死亡等一系列病理過程。同時，阿爾茨海默癥患者大腦中存在廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)異常，包括乙酰膽堿系統(tǒng)、單胺系統(tǒng)、氨基酸類及神經(jīng)肽等。

然而從發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥到現(xiàn)在100多年，盡管科學家們投入了大量的時間和精力，其發(fā)病機制仍不完全清楚，治療該疾病的藥物副作用大且治療效果有限，因此探索AD發(fā)病機制及尋找新的藥物靶點仍然是科學界研究的重點。

生物活性肽在自然界中廣泛存在，在生命活動中起著非常重要的調(diào)節(jié)作用。活性多肽作為藥物支持和治療中的一種特殊功能性物質(zhì)，極具發(fā)展?jié)摿团R床應用價值。大量研究表明，多肽在防治腦退行性疾病和認知功能障礙方面有積極的作用。

近日，中國科學院昆明動物研究所賴仞研究員團隊牽頭發(fā)現(xiàn)抗菌肽LL-37的表達在AD病人中大腦顯著增加，進一步研究發(fā)現(xiàn)LL-37可以誘導氯離子通道CLIC1上調(diào)和膜轉(zhuǎn)移、并激活CLIC1從而誘導氧化自由基產(chǎn)生、神經(jīng)膠質(zhì)細胞過度興奮、神經(jīng)性發(fā)炎等。

小鼠和獼猴動物實驗顯示，LL-37可以導致Aβ表達量升高、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元死亡，尤其可以導致腦萎縮和側(cè)腦室腦腔體積擴大、神經(jīng)突觸可塑性和認知記憶能力損傷等AD相關病理癥狀。CLIC1基因敲除小鼠或者干預CLIC1-LL-37互作顯著抑制了這些病理癥狀的發(fā)生。有趣的是，他們還比較了不同動物物種來源的LL-37類似物對CLIC1的激活能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有人類和白頰長臂猿來源的LL-37才能激活CLIC1，而小鼠和其他靈長類動物來源的LL-37沒有能力激活CLIC1。

基于該結(jié)果和以前其他的一些研究及假設，他們謹慎地推論AD也許只在人類和極少數(shù)靈長類動物種類上發(fā)生?？紤]到AD發(fā)生與感染的關聯(lián)性及LL-37作為一種抗菌肽在感染情況下高表達，LL-37可能是AD發(fā)生的一種重要驅(qū)動因子。此外，該研究也第一次發(fā)現(xiàn)了CLIC1的內(nèi)源性激動劑LL-37。干預LL-37、CLIC1或者CLIC1-LL-37互作提供了可能的AD治療或者藥物研發(fā)策略。 

美國阿拉巴馬大學的研究人員開發(fā)了一種有潛力治療阿爾茨海默癥的肽，主要是針對阿爾茨海默癥中的癲癇發(fā)作，研究結(jié)果以A peptide blocking thethe ADORA1-neurabin interaction is anticonvulsant and inhibits  epilepsy in an Alzheimer’s model ^[5]為題發(fā)表在JCI insight 上。

內(nèi)源性腺苷激活a1受體(A1R)是一種自我終止癲癇發(fā)作和保護神經(jīng)元免受興奮性毒性的內(nèi)在機制。然而，靶向A1R治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物已被其在神經(jīng)系統(tǒng)外廣泛表達相關的副作用所阻礙。在這里，研究人員的目標是靶向神經(jīng)特異性的A1R/神經(jīng)abin/調(diào)節(jié)蛋白4(A1R/神經(jīng)abin/RGS4)復合物，該復合物決定大腦中A1R信號強度和反應結(jié)果。他們開發(fā)了一種肽，可以阻斷A1R-神經(jīng)蛋白相互作用以增強A1R活性。

在側(cè)腦室內(nèi)或靜脈注射這種肽，對紅藻酸鹽引起的癲癇發(fā)作和神經(jīng)元死亡有明顯的保護作用。此外，在自發(fā)性癲癇發(fā)作的AD小鼠模型中，鼻腔傳遞這種阻斷肽降低了癲癇發(fā)作頻率。值得注意的是，該肽的抗驚厥和神經(jīng)保護作用通過增強大腦內(nèi)源性腺苷的A1R功能來實現(xiàn)，從而避免了與外周組織和器官中A1R激活相關的副作用。他們的研究揭示了潛在的新的抗癲癇療法，適用于癲癇和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病與癲癇的并發(fā)發(fā)作。

2020年6月23日，美國南加州大學的Pinchas Cohen等人在 Aging 雜志上發(fā)表題為：The mitochondrial derived peptide humanin is a regulator of lifespan and healthspan^[6]的研究論文。

該研究首次證明了來自線粒體的多肽——Humanin，能夠延長壽命，降低阿爾茨海默氏癥等年齡相關疾病的患病風險，對調(diào)節(jié)動物和人類的身體健康和壽命至關重要。

長期的研究表明，線粒體不僅僅細胞的能量工廠，還與細胞的許多生命活動息息相關，譬如細胞凋亡等。humanin是線粒體內(nèi)新發(fā)現(xiàn)的一種多肽，在所有動物中都能找到它的存在。這意味著humanin是一種在進化過程中高度保守的蛋白，并可能發(fā)揮著重要作用。

研究人員分析了一小部分阿爾茨海默癥患者和對照組的腦脊液樣本，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥患者的humanin水平要低得多。此外，在新生兒臍帶血樣本中，高水平的humanin與高水平的線粒體DNA (mtDNA)拷貝數(shù)相關。

線粒體DNA拷貝數(shù)的減少本身與許多不同的疾病有關，如癌癥、腎臟疾病病和心血管疾病等，而humanin水平會隨線粒體DNA (mtDNA)拷貝數(shù)的減少而降低，這意味著humanin能降低阿爾茨海默氏癥等年齡相關疾病的患病風險。

關于阿爾茨海默癥的研究，研究者們從未停止探索的腳步，小編相信，總有一天，守得云開見月明。未來，隨著對生物活性肽的深入研究，將會有更多的對阿爾茨海默癥有重大意義的生物活性肽會被發(fā)現(xiàn)，為阿爾茨海默癥的防治提供新的策略。

浙江湃肽生物股份有限公司成立于2015年，是一家具有央企背景，以“醫(yī)藥多肽”產(chǎn)品研發(fā)及生產(chǎn)為主的國家級高新技術(shù)企業(yè)，也是唯一一家國家級“專精特新”小巨人多肽生產(chǎn)企業(yè)，設有浙江省博士后工作站和院士專家工作站，擁有全球領先的全固相合成多肽開發(fā)與生產(chǎn)工藝，多肽相關發(fā)明授權(quán)專利38項，是目前國內(nèi)專業(yè)提供多肽產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模較大，品種較全，科技含量較高的企業(yè)。

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