哈嘍大家好，小編與大家又見面啦~時間眨眼來到了七月末尾，更炎熱燦爛的八月即將到來！這預(yù)示著本月的多肽前沿資訊將如期而至，也希望這些資訊能夠幫助到大家。

多肽是構(gòu)成蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)片段，更是蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的活性基因部分。它是介于大分子蛋白質(zhì)和氨基酸之間的一段最具活性、易吸收、生理功能效價最高的一種嶄新的營養(yǎng)物質(zhì)。最近幾年，天然活性多肽以其獨具的生理活性功能，在人類疾病治療及保健養(yǎng)生領(lǐng)域中的地位日趨重要，目前已成為國際研究的熱點之一。新時代，多肽正在成為醫(yī)藥界冉冉升起的新星。

那么本月會有哪些重要的多肽前沿資訊呢？下面就跟隨小編一起來了解詳情吧！

Gut：趙方慶團隊開發(fā)靶向菌腸腦軸的新型減肥多肽藥物[1]

2022年7月8日，中國科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院趙方慶團隊與陸軍軍醫(yī)大學(xué)魏泓團隊合作，在 Gut 期刊上發(fā)表了題為：A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota 的研究論文。

該研究利用小鼠、大鼠以及獼猴等多種飲食性肥胖動物模型，研究并證實了由該團隊自主開發(fā)的可口服小肽D3具有顯著的減重作用。

該小肽通過靶向“菌腸腦軸”（microbiota-gut-brain axis），刺激腸道上皮細胞產(chǎn)生更多厭食激素（尿鳥苷素，UGN），并促進下丘腦中具有抑食效應(yīng)的 POMC 神經(jīng)元活動增強，降低動物攝食量；此外，該小肽還可以顯著改善腸道菌群平衡，提高嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）豐度。

首先，該團隊從人體體液防御素被腸液酶消化后的終產(chǎn)物中篩選到一條可改善代謝功能的小肽，隨后基于智能設(shè)計對其改造獲得具有高細胞親和力的小肽D3。相較于同系列其他衍生物，D3使高脂飲食的小鼠、大鼠以及獼猴體重分別下降約12.06%（8周）、8.89%（10周）和7.71%（6周）。此外，D3對于已肥胖的小鼠具有同樣的減重作用，并可降低由高脂飲食導(dǎo)致的高血糖，改善胰島素耐受性。

通過對D3作用機制的研究發(fā)現(xiàn)，口服后D3主要在小腸部位被腸上皮細胞吸收，顯著促進后者表達厭食激素 UGN，同時下丘腦中具有抑食效應(yīng)的 POMC 表達神經(jīng)元活動增強、表達增加，最終降低小鼠攝食量；而D3對小鼠的間接能量代謝影響有限。

研究人員進一步發(fā)現(xiàn)D3處理后小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，表現(xiàn)為厚壁菌門/擬桿菌門比值降低，Oscillospira 和 Desulfovibrio 等菌屬顯著減少而 Bacteroides 和 Akkermansia 等菌屬顯著富集，定量結(jié)果顯示 Akkermansia 豐度提高了約100倍。將D3處理小鼠的菌群或單菌 Akkermansia 移植給肥胖小鼠后同樣具有減重作用。

該研究首次研發(fā)出安全性高、可口服減肥的小分子肽，并且系統(tǒng)地闡述了D3的作用靶部位及其分別針對宿主和腸菌的雙重作用機制，提示D3具有良好安全性、可抵抗飲食性肥胖候選藥物的潛力。

該研究為拓展可口服小分子藥物的體內(nèi)外篩選方法提供了新思路，同時為圍繞“菌—腸（UGN）—腦（GUCY2G）軸”開發(fā)抗肥胖藥物提供了新靶標。

J Clin Invest: 人β-防御素-3通過自噬激活減輕特應(yīng)性皮炎樣炎癥[2]

近日，來自日本軍田大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生院的研究者們在J Clin Invest雜志上發(fā)表了題為“Human-β-defensin-3 attenuates atopic dermatitis-like inflammation through autophagy activation and the aryl hydrocarbon receptor signaling pathway”的文章，該研究揭示了AD自噬的一種新的免疫調(diào)節(jié)機制，并強調(diào)了皮膚來源的抗菌肽HBD-3在AD中的治療作用，其作用是通過調(diào)節(jié)自噬來實現(xiàn)的。

人β防御素(Hbd)-3具有抗菌和免疫調(diào)節(jié)活性；然而，其對自噬調(diào)節(jié)的作用尚不清楚，自噬在特應(yīng)性皮炎(AD)表皮屏障調(diào)節(jié)中的作用也知之甚少。在本研究中，角質(zhì)形成細胞自噬在AD患者和AD小鼠模型的皮膚病變中受到抑制。

有趣的是，HBD-3通過激活角質(zhì)形成細胞自噬來減輕IL-4和IL-13介導(dǎo)的緊密連接(TJ)屏障的損傷，該激活涉及芳香烴受體(AhR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。雖然自噬缺陷損害了表皮屏障并加劇了炎癥，但HBD-3減輕了AD患者的皮膚炎癥并增強了TJ屏障。

重要的是，在自噬缺陷的AD小鼠和AhR抑制的AD小鼠中，HBD-3介導(dǎo)的TJ屏障的改善被取消，這表明HBD-3介導(dǎo)的自噬在AD的表皮屏障和炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。因此，自噬參與了AD的發(fā)病，HBD-3可用于治療目的。

綜上所述，本研究證明了功能失調(diào)的自噬在產(chǎn)生維持AD慢性炎癥的表皮屏障缺陷中起著關(guān)鍵作用。此外，本研究強調(diào)了HBD-3作為一種新的自噬激活劑在治療AD的新方法中的作用，該方法通過自噬激活發(fā)揮作用，并揭示了AhR在HBD-3介導(dǎo)的自噬中的重要性。該研究建議HBD-3作為治療AD等皮膚疾病的治療靶點，這些疾病的特征是自噬功能障礙和皮膚屏障。

Nature：李浩等揭示讓記憶積極或消極的關(guān)鍵機制[3]

美國索爾克生物研究所 Kay Tye 研究組在 Nature 發(fā)表了題為：Neurotensin orchestrates valence assignment in the amygdala 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了大腦中負責(zé)將好的感覺或壞的感覺與記憶聯(lián)系起來的分子——神經(jīng)緊張素（neurotensin），闡述了神經(jīng)緊張素作為腦多肽對調(diào)控杏仁側(cè)核神經(jīng)通路和學(xué)習(xí)能力的作用。這為更好地理解為什么有些人相比積極情緒更容易保留負面情緒鋪平了道路。

為了研究大腦是如何在學(xué)習(xí)中分配情緒效價，研究團隊通過巴夫洛夫制約法（Pavlovian conditioning）在小鼠中模擬獎勵和懲罰學(xué)習(xí)。在獎勵學(xué)習(xí)的行為模型里，小鼠會學(xué)習(xí)將一個頻段的聲音和蔗糖獎勵聯(lián)系起來。而在懲罰學(xué)習(xí)的模型里，小鼠將會學(xué)習(xí)用另一個頻段的聲音來預(yù)測足部電擊。

研究團隊發(fā)現(xiàn)在小鼠的學(xué)習(xí)模型里，大腦會根據(jù)獎勵或者是懲罰來調(diào)控一種神經(jīng)多肽，神經(jīng)緊張素（neurotensin）的釋放。在獎勵學(xué)習(xí)中，神經(jīng)緊張素會加強釋放到杏仁核之底側(cè)核，促使杏仁核之底側(cè)核神經(jīng)元對獎勵刺激產(chǎn)生反應(yīng)，從而增強獎勵學(xué)習(xí)。而在懲罰學(xué)習(xí)里，神經(jīng)緊張素的釋放會被抑制，從而促使杏仁核之底側(cè)核對懲罰刺激產(chǎn)生反應(yīng)并且增強懲罰學(xué)習(xí)的效率。

綜上所述，該研究揭示了神經(jīng)緊張素作為一種神經(jīng)多肽通過調(diào)控杏仁核之底側(cè)核神經(jīng)通路活性，從而調(diào)控學(xué)習(xí)中情緒效價分配的神經(jīng)機理。此發(fā)現(xiàn)會對更全面的理解包括焦慮癥，抑郁癥，和藥物成癮在內(nèi)的精神情緒疾病有重大幫助，并且?guī)椭_發(fā)全新的精神疾病藥物靶點。

Acadia提交針對罕見兒科疾病Rett syndrome新藥上市申請[4]

7月18日，Acadia宣布向FDA提交了trofinetide治療成人和2歲以上兒科瑞特綜合征（Rett syndrome ）患者的上市申請。

瑞特綜合征是一種罕見的遺傳性神經(jīng)發(fā)育障礙，是由一種叫做MECP2.3的基因的X染色體突變引起的，常發(fā)生在女童身上，通常在18個月后才表現(xiàn)出明顯的癥狀。瑞特綜合征對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能造成嚴重損害，包括失去溝通技能、有目的地使用手、步態(tài)異常以及手的定型動作，如扭手/擠手、拍手/拍擊、漱口和洗漱/摩擦自動化?；加蠷ett綜合征的患者還可能出現(xiàn)一系列其他癥狀，如胃腸道并發(fā)癥、骨骼異常、神經(jīng)內(nèi)分泌異常、破壞性行為和焦慮樣行為，以及情緒調(diào)節(jié)障礙和睡眠障礙。目前，全球尚無治療瑞特綜合征的藥物。

trofinetide是一種胰島素樣生長因子1（IGF-1）氨基末端三肽的新型合成類似物，被認為可以刺激突觸成熟，克服瑞特綜合征病理生理學(xué)特征的突觸和神經(jīng)元不成熟，通過減輕神經(jīng)炎癥和支持保護突觸功能來治療瑞特綜合征的主要臨床癥狀，曾獲得FDA授予的快速通道資格和孤兒藥資格，同時還獲得罕見兒科疾病藥物資格，如果獲批，能夠獲得一張優(yōu)先審評券。

此次上市申請主要基于III期Lavender研究的結(jié)果。在187例5~20歲瑞特綜合征患者中，trofinetide相比安慰劑顯著改善了第12周的瑞特綜合征行為問卷調(diào)查評分 (RSBQ，)和臨床療效總評量表（CGI-I）評分。

前沿 | 有效逆轉(zhuǎn)2型糖尿病相關(guān)代謝異常，肽分子有望成為“first-in-class”療法[5]

近日，內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊Diabetes刊發(fā)了一項研究，科學(xué)家成功開發(fā)出一種新型肽分子PATAS，在小鼠模型中它有效逆轉(zhuǎn)了可能引發(fā)2型糖尿病的代謝異常狀況。

作為常見的代謝異常病癥，2型糖尿?。═2D）主要表現(xiàn)為血液中葡萄糖水平的異常升高，但它與1型糖尿病的發(fā)病機制有所不同。1型糖尿病是由于患者的免疫系統(tǒng)自我攻擊導(dǎo)致胰腺細胞損傷，繼而引發(fā)胰島素分泌受阻，而T2D則是因機體的胰島素抵抗所造成的。由于肥胖和人口老齡化，T2D的發(fā)病率逐年攀升，法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院（Inserm）指出，“十多年來，仍然沒有任何顛覆性的T2D療法進入市場?！?/p>

肥胖與胰島素抵抗有著密切聯(lián)系。脂肪細胞是機體代謝健康的重要調(diào)控因子，它們參與調(diào)控了機體胰島素敏感性。肥大性脂肪細胞會出現(xiàn)糖攝取異常并導(dǎo)致胰島素抵抗，這種現(xiàn)象存在于Alstrom綜合征患者中（一種由于ALMS1基因突變所導(dǎo)致的單基因遺傳?。?/p>

早期研究表明，由ALMS1蛋白功能失調(diào)所引起的脂肪組織異常在患有早發(fā)型T2D的Alstrom綜合征患者中會引起嚴重的胰島素抵抗。當研究人員將研究關(guān)注點轉(zhuǎn)向ALMS1以及它和其他脂肪細胞蛋白的關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)在沒有胰島素的情況下，ALMS1與脂肪細胞中的PKCα蛋白結(jié)合；胰島素刺激會導(dǎo)致ALMS1和PKCα分離并將PKCα的相關(guān)功能結(jié)構(gòu)域釋放出來，從而使得葡萄糖進入細胞。然而在患有胰島素抵抗的T2D人群中，兩種蛋白質(zhì)之間的結(jié)合得以維持，這造成了細胞糖攝取能力的降低。據(jù)此，研究人員圍繞在ALMS1-PKCα結(jié)合狀態(tài)下被抑制的功能結(jié)構(gòu)域序列展開了篩選工作，并成功鑒定出可修復(fù)脂肪細胞糖攝取能力的肽段序列，研究人員將其命名為“PATAS”，它可以改善嚙齒動物模型的全身性胰島素抵抗、糖耐受不良、空腹血糖、肝臟脂肪變性和纖維化等多個代謝狀況。

在文中，作者寫道：“在生物體內(nèi)，PATAS降低了嚙齒動物的全身胰島素抵抗程度，并改善了葡萄糖耐受不良、空腹血糖、肝臟脂肪變性和纖維化等狀況，故而PATAS代表了一種全新的‘first-in-class’肽類藥物，它通過靶向脂肪細胞來改善胰島素抵抗及其相關(guān)的合并癥?！毕乱徊窖芯坑媱澥情_展評估PATAS療效的臨床試驗，在新聞稿中，研究人員表示這種藥物不僅可以治療T2D，還可以治療同樣有著脂肪細胞功能障礙和胰島素抵抗癥狀的心臟代謝疾病。

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