哺乳動物的皮膚分成表皮和真皮兩層，中間由一種輕薄的胞外蛋白—基膜負(fù)責(zé)連接。其中，表皮細(xì)胞會不斷更新，新細(xì)胞來源于表皮干細(xì)胞以及其他表皮更深處的祖細(xì)胞。這些干細(xì)胞會通過一種特定分化的多蛋白結(jié)構(gòu)——半橋粒附著在基膜上。

通常，表皮干細(xì)胞會不斷復(fù)制、分化，產(chǎn)生新細(xì)胞取代受損的老細(xì)胞。這種更新有利于維持皮膚的年輕化。但是隨著年齡的增長，干細(xì)胞會慢慢耗竭，再生能力衰退，皮膚也會隨著衰老。

細(xì)胞競爭推動年輕和老化的皮膚動態(tài)

I型、II型、III型、V型和XI型，這些類型的膠原蛋白已提及很多，但是，你知道XVII型(COL17A1)膠原蛋白嗎？

COL17A1又稱Hemidesmosomes Fraction4 (HD4) ，或者大皰性類天皰瘡抗原2 (BPAG2)或BP180，是XVII型膠原蛋白的α鏈。與大多數(shù)膠原蛋白不同，COL17A1是一種含有1497個氨基酸的跨膜蛋白，其N端位于細(xì)胞質(zhì)中，C端位于細(xì)胞外基質(zhì)中^[2]。

COL17A1既作為基質(zhì)蛋白又作為細(xì)胞表面受體，是半橋粒的結(jié)構(gòu)的主要成分，其介導(dǎo)表皮角質(zhì)細(xì)胞和某些其他上皮細(xì)胞粘附到下面的基底膜，同時也是FACIT膠原家族(螺旋中斷的纖維相關(guān)膠原)的成員。此外，COL17A1定位于含有I型膠原的組織，因此，像這個膠原家族的其他成員一樣，它可能有助于維持細(xì)胞外基質(zhì)的完整性。與COL17A1功能障礙相關(guān)的疾病包括上皮反復(fù)侵蝕、營養(yǎng)不良和大皰性表皮松解癥^[3]。

Col17a1基因缺陷導(dǎo)致皮膚萎縮，表皮干細(xì)胞數(shù)量減少

XVII型膠原蛋白是半橋粒的主要成分之一，由COL17A1基因編碼，因此也被稱為COL17A1蛋白。研究表明，COL17A1膠原蛋白的下降是皮膚衰老的標(biāo)志^[4]。示意圖如下：

COL17A1含量高低與皮膚狀態(tài)示意圖

那么影響COL17A1蛋白水平下降的因素有哪些呢？皮膚往往承受著各種侵?jǐn)_，例如UV，射線，電離輻射和氧化物，科學(xué)家們用這幾種因素處理了上皮角質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些因素都會引起γ-H2AX的磷酸化和COL17A1的下降。表明過度或重復(fù)的毒性導(dǎo)致DNA損傷，進而引起COL17A1表達的下降。

研究人員進一步研究發(fā)現(xiàn)，COL17A1缺陷的小鼠皮膚，更容易衰老，傷口愈合能力下降，受到紫外線照射時更容易出現(xiàn)色素沉著；而過表達COL17A1基因可使小鼠皮膚的傷口愈合能力更強，紫外線照射下更不容易出現(xiàn)色素沉著。

敲除COL17A1使傷口愈合變慢，而過表達COL17A1促進了傷口愈合

為了解COL17A1陽性細(xì)胞如何消除COL17A1陰性細(xì)胞，他們制作了藥物誘導(dǎo)的COL17A1基因敲除小鼠，結(jié)合基底多色標(biāo)記系統(tǒng)標(biāo)記角質(zhì)形成細(xì)胞，將此分化過程可視化。發(fā)現(xiàn)COL17A1陽性細(xì)胞傾向于進行水平分裂（也稱對稱分裂），生成兩個同樣連接在基底膜上的新細(xì)胞，占據(jù)更多的空間。而COL17A1陰性的細(xì)胞更愛進行垂直分裂（也稱不對稱分裂），其中一個子細(xì)胞進入表層的皮膚。再加上COL17A1陰性的細(xì)胞半橋粒功能不好，與基底膜連接不牢，很容易被周圍COL17A1陽性的細(xì)胞擠出基底層。

而通過基因修飾恢復(fù)COL17A1的表達時，這恢復(fù)了表皮干細(xì)胞在基底層內(nèi)競爭的能力，并部分緩解了皮膚老化。這樣的競爭，淘汰了那些COL17A1水平低的不健康表皮細(xì)胞，留下來COL17A1高表達的健康細(xì)胞，讓我們的皮膚更為年輕。

COL17A1的代表性免疫熒光圖像

過表達COL17A1可以減緩皮膚衰老，但要想在人類皮膚中進行這一操作明顯不太現(xiàn)實，研究人員轉(zhuǎn)而去尋找那些能增加COL17A1表達的化合物。

最終，研究人員找到了兩種化合物：Y27632和夾竹桃麻素。在體外，它們都可以增加COL17A1的表達，讓表皮干細(xì)胞長出更多更大的克隆。而在體內(nèi)，它們也都促進了傷口的愈合，起到了與過表達COL17A1相似的效果。

當(dāng)然，這些結(jié)果基于動物試驗，都是“原理論證”，并不是膠原蛋白的“軟宣傳”。Nature評論認(rèn)為，這項成果是“皮膚再生和抗衰老藥物研發(fā)”領(lǐng)域的一大重要進展。未來，我們期待更多的臨床工作。

現(xiàn)有研究表明，衰老的過程會讓人體COL17A1水平降低、耗盡。這會促使較弱的細(xì)胞生存下來、復(fù)制，從而讓皮膚狀態(tài)更差，更容易受損且愈合較慢。通過補充COL17A1蛋白可促進干細(xì)胞“競爭”，從而維持皮膚組織的完整和健康。這類似于“適者生存”，有效“驅(qū)逐”較弱的細(xì)胞，同時鼓勵復(fù)制較強的細(xì)胞，穩(wěn)定表達的COL17A1可促進皮膚傷口愈合，有益于器官的完整性、再生和減少衰老，可見COL17A1是未來延緩皮膚衰老研究的一個有潛力的新靶點，或許將成為美容產(chǎn)業(yè)的一顆啟明星。

由于COL17A1在維持皮膚“年輕態(tài)”上起到至關(guān)重要的作用，越來越多科學(xué)家針對其抗衰老及促進創(chuàng)傷后組織修復(fù)的機制進行探索。研究發(fā)現(xiàn)，四肽能針對膠原COL17A1有一定的促進作用，對抗皮膚老化。基于此，湃肽成功研制出ZPC-Collagen105S，該產(chǎn)品是首款針對膠原COL17A1基因靶點的合成四肽，能夠顯著促進ECM基質(zhì)成分形成，有效改善皮膚內(nèi)聚力和緊致度，保持肌膚彈性及緊實，從而延緩皮膚衰老。

浙江湃肽生物股份有限公司是一家致力于多肽產(chǎn)業(yè)化的國家高新技術(shù)企業(yè)，擁有全球領(lǐng)先的全固相合成多肽生產(chǎn)與開發(fā)工藝，專注于高技術(shù)壁壘的多肽原料藥研發(fā)及生產(chǎn)；擁有超強研發(fā)技術(shù)團隊，已成功研制多個多肽原料藥，攻克了在合成端的技術(shù)壁壘和價格壁壘。憑借在多肽領(lǐng)域的研發(fā)優(yōu)勢、過硬產(chǎn)品質(zhì)量，獲得國內(nèi)、國際市場較高認(rèn)可。同時，湃肽一直堅持匠心筑夢，品質(zhì)為先，力爭打造中國多肽領(lǐng)導(dǎo)品牌，持續(xù)為客戶提供更優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和更專業(yè)的服務(wù)。

一直以來，抗衰是個大市場，后疫情時代，維持肌膚健康，解決肌膚問題等訴求更加突出，保持肌膚年輕態(tài)也成為更多消費者的訴求。湃肽作為國內(nèi)創(chuàng)新多肽的領(lǐng)先企業(yè)，將針對新靶點、新機制開發(fā)出具有競爭性、特效性的國際領(lǐng)先多肽產(chǎn)品，為客戶帶來更多前瞻性的產(chǎn)品與解決方案。