我國(guó)約20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，且糖尿病腎病已成為慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因1，因此在糖尿病管理中，預(yù)防或延緩糖尿病腎病的發(fā)生與進(jìn)展也是不容忽視的一部分。

作為新型降糖藥物，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1 RA）已占據(jù)《2型糖尿病防治指南》推薦的二線降糖用藥之一的地位1，但目前關(guān)于GLP-1 RA長(zhǎng)期治療對(duì)2型糖尿?。═2DM）患者腎功能和蛋白尿影響的證據(jù)有限。2018年第54屆EASD年會(huì)中，Marcel Muskiet教授就“T2DM患者中利司那肽與腎臟結(jié)局：ELIXA試驗(yàn)的事后分析”為主題作出了精彩的演講2，為利司那肽對(duì)腎臟結(jié)局的影響提供了最新證據(jù)。

ELIXA試驗(yàn)為一項(xiàng)在49個(gè)國(guó)家進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入了6,068例近期（≤180天）發(fā)生急性冠脈綜合征的T2DM患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上按1：1隨機(jī)接受利司那肽或安慰劑治療，旨在評(píng)估利司那肽的心血管安全性。中位隨訪108周，結(jié)果顯示利司那肽治療的主要心血管事件與安慰劑治療無(wú)顯著差異。而后研究人員對(duì)ELIXA試驗(yàn)進(jìn)行事后分析3，探究利司那肽對(duì)腎臟結(jié)局的影響，主要發(fā)現(xiàn)如下：

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利司那肽治療可延緩UACR的進(jìn)展

根據(jù)基線尿白蛋白-肌酐比率（UACR）水平將患者分為正常白蛋白尿（UACR＜30mg/g，n=4,441）、微量白蛋白尿（30 ≤ UACR ≤ 300mg/g，n=1,148）、大量白蛋白尿（UACR＞300mg/g，n=389）三個(gè)亞組4。

經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，接受安慰劑治療的患者UACR水平升高或維持穩(wěn)定，而接受利司那肽治療的患者中，存在微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的患者UACR水平降低。校正訪視、地區(qū)、當(dāng)前吸煙狀況、體重、RAS阻滯劑后，在大量白蛋白尿亞組，接受利司那肽治療的患者UACR變化幅度與安慰劑治療者UACR變化幅度間的差異達(dá)到39.18%（P=0.0070）（見(jiàn)下圖）。進(jìn)一步校正基線和12周的HbA1c后，差異仍然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在大量白蛋白尿患者中，利司那肽治療可延緩UACR的進(jìn)展。

不同亞組患者UACR的變化情況（ITT人群）

2

利司那肽可減少新發(fā)大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)

對(duì)于基線無(wú)大量白蛋白尿的患者，校正基線HbA1c后，接受利司那肽治療的患者新發(fā)大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)較接受安慰劑治療的患者低19.2%（風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 0.808，P=0.0404），進(jìn)一步校正研究期間的HbA1c后，這一數(shù)字為18.5%（HR0.815，P=0.0491）。

總體而言，通過(guò)對(duì)ELIXA試驗(yàn)的事后分析可以看出，對(duì)于近期發(fā)生急性冠脈綜合征的T2DM患者，利司那肽治療可帶來(lái)降糖外的腎臟獲益，包括延緩基線存在微量/大量白蛋白尿患者UACR的進(jìn)展，以及降低新發(fā)大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)。

利司那肽的這一結(jié)果，雖然與LEADER研究（利拉魯肽對(duì)糖尿病的影響和作用：心血管預(yù)后結(jié)果的評(píng)估研究）和SUSTAIN-6研究（T2DM患者索馬魯肽心血管及長(zhǎng)期結(jié)局評(píng)估研究）的腎臟數(shù)據(jù)結(jié)果一致，但是需要注意的是：

①高血糖可刺激尿白蛋白排泄，因此研究有必要對(duì)HbA1c進(jìn)行校正，以減少因安慰劑組HbA1c相對(duì)更高導(dǎo)致研究藥物對(duì)腎臟保護(hù)作用更明顯的情況。這三項(xiàng)研究中，治療組與安慰劑組間HbA1c差異的程度不一：ELIXA試驗(yàn)中，利司那肽組與安慰劑組的HbA1c差異較小，而LEADER研究、SUSTAIN-6研究中，組間差異相對(duì)更大一些。而且LEADER研究、SUSTAIN-6研究這兩項(xiàng)研究并沒(méi)有提供對(duì)HbA1c校正后的結(jié)果，而在ELIXA試驗(yàn)的事后分析中，校正HbA1c后，利司那肽治療的腎臟獲益仍存在。

②LEADER、SUSTAIN-6兩項(xiàng)研究中，利拉魯肽、索馬魯肽治療帶來(lái)的血壓和體重的改變，在一定程度上也有助于改善腎臟結(jié)局。而在ELIXA試驗(yàn)中，對(duì)基線和研究期間的HbA1c、收縮壓、基線體重等腎臟危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后，利司那肽組新發(fā)大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組仍有下降的趨勢(shì)（HR 0.823，P=0.0610）。

關(guān)于利司那肽治療降低大量白蛋白尿患者UACR水平的機(jī)制尚未明確，但可能與直接腎臟保護(hù)作用，以及對(duì)新發(fā)危險(xiǎn)因素的調(diào)節(jié)有關(guān)。其中，直接腎臟保護(hù)作用方面猜測(cè)的可能原因有：

①GLP-1 RA可降低腎小球高濾過(guò)和內(nèi)壓，臨床上體現(xiàn)為eGFR隨時(shí)間推移逐漸穩(wěn)定降低，而在停止治療后恢復(fù)。不過(guò)ELIXA試驗(yàn)的事后分析中，未觀察到eGFR水平的快速變化。

②臨床前及臨床研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1 RA可減少炎癥和氧化應(yīng)激，從而減少糖尿病腎病和急性腎損傷。因此，對(duì)于基線白蛋白尿升高的患者，利司那肽降低白蛋白尿的作用可能與刺激抗炎癥通路有關(guān)。

③直接作用可能還涉及對(duì)腎血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響，至于利司那肽是否會(huì)影響糖尿病相關(guān)腎臟結(jié)構(gòu)的改變，目前尚無(wú)針對(duì)人體活檢的數(shù)據(jù)。

總之，對(duì)ELIXA試驗(yàn)的分析顯示，對(duì)于近期發(fā)生急性冠脈綜合征的T2DM患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上添加利司那肽治療，可顯著降低大量白蛋白尿患者的UACR，且校正傳統(tǒng)腎臟危險(xiǎn)因素和研究期間的HbA1c后，這一獲益仍然持續(xù)存在。目前，GLP-1 RA對(duì)降低eGFR和腎臟硬終點(diǎn)的影響仍未完全明晰，還需要在基線已存在較晚期慢性腎臟病的T2DM患者中，進(jìn)行更長(zhǎng)期隨訪的腎臟結(jié)局研究，以進(jìn)一步探索GLP-1 RA對(duì)腎臟的影響。